在聖地亞哥索爾克生物研究所（Salk Institute）基因表達實驗室里，一隻黑色小鼠弓背趴着，除了眼睛眨動之外，一動不動。它才三個月大，但由於患有早衰症（一種由基因突變引起加速衰老的疾病），它的器官正在衰竭，看起來離死亡只有幾天時間。
而 Juan Carlos Izpisúa Belmonte 接下來展示了讓人難以置信一幕。在經過一種年齡逆轉相關的治療后，這隻小鼠變得活潑起來。“它完全恢復了活力，”Izpisúa Belmonte 露出頑皮的笑容，“如果你看看內部，很明顯，所有的器官，所有的細胞都變年輕了。”
Izpisúa Belmonte 是一位精明而溫和的科學家，似乎擁有一種不可思議的力量，能使衰老、瀕死的動物恢復活力，讓時光倒流。他實驗室里這些衰老的小鼠，就像是喝下了青春之泉。
但讓人大吃一驚的同時，掃興的事情也隨之而來。儘管在小鼠身上使用的這種恢復年輕活力的療法非常有效，但是它們要麼在三四天後死於細胞功能障礙，要麼患上了後來導致它們死亡的腫瘤。或許可以說，這是重返短暫青春的沉重代價。
科學家們在小鼠身上使用的強大療法，被稱為“重編程”。這是一種重置人體所謂表觀遺傳標記的方法，這些表觀遺傳學標記是細胞內的化學開關，它決定細胞內哪些基因是打開和關閉。擦去這些表觀遺傳學標記，細胞就忘記了它曾經是皮膚細胞還是骨細胞，並恢復到更原始的胚胎干細胞狀態。因此這項技術也經常被實驗室用來製造干細胞。
有一群科學家對錶觀遺傳重新編程技術寄予厚望，想把它應用到各種動物身上，Izpisúa Belmonte 是其中的先鋒人物。如果能夠精確控制的話，他們甚至希望該技術能應用於人體。 Izpisúa Belmonte 認為，表觀遺傳的重新編程可能被證明是一種“長生不老葯”，將顯著延長人類的壽命。
聖地亞哥索爾克生物研究所（Salk Institute）基因表達實驗室的 Juan Carlos Izpisúa Belmonte
在過去的兩個世紀里，發達國家的人口預期壽命增長了兩倍多。由於兒童疫苗、系安全帶宣傳等，今天的人類已經比以往任何時候都更能達到自然老去。但是，每個人的壽命仍然是有限的，這是因為我們的身體無法逃避衰變和惡化帶來的衰老。
“衰老，”Izpisúa Belmonte 寫道，“只不過是發生在細胞水平上的分子畸變。”這是一場沒有一個人贏過的與熵之間的戰爭。
但每一代人都帶來了新的可能性，因為當一個新的胚胎形成時，表觀基因組會在繁殖過程中重置。克隆技術也利用了重編程原理，從成年公牛身上克隆出來的小牛，含有與親本相同的 DNA，只是更新了。在這兩種情況中，後代出生時都沒有積累 Izpisúa Belmonte 所說的“畸變”。
因此，科學家們提出，能否更進一步，在不創造新個體的情況下逆轉與年齡有關的畸變。這些變化包括表觀遺傳標記的改變——組蛋白和甲基化標記的化學基團，它們包裹在細胞的 DNA 周圍，起着調控基因開關的作用。
隨着年齡的增長，這些變化的積累會導致細胞的功能降低，包括 Izpisúa Belmonte 在內的一些科學家認為，這可能是我們變老的部分原因。如果是這樣的話，那麼通過重編程來逆轉這些表觀遺傳變化，則可能會讓我們逆轉衰老。
不過，Izpisúa Belmonte 也提醒說，表觀遺傳的改變不會讓你“長生不老”，但它們可能會推遲你的死亡日期。在他看來，沒有理由認為我們不能把人類的壽命至少再延長 30 到 50 年。
“我想那個能活到 130 歲的孩子已經和我們在一起了。他已經出生了。我相信。”Izpisúa Belmonte 說。
一、年輕的奧秘
Izpisúa Belmonte 逆轉小鼠衰老的治療方法，是基於日本干細胞科學家山中伸彌（Shinya Yamanaka）獲得諾貝爾獎的一項發現。
2006 年，山中伸彌教授通過在人類成年細胞中僅僅添加四種轉錄因子，實現了對體細胞的重新編程，使體細胞的外觀和行為誘導變成和胚胎干細胞一樣。這些被稱為 Yamanaka 因子（又稱山中因子）的蛋白質，通過清除細胞的表觀遺傳標記來發揮作用，相當於給細胞一個新的開始。
這些被人為重新編程的細胞被稱為誘導多能幹細胞（iPSc）。就像胚胎中的干細胞一樣，如果給予正確的化學信號，它們可以變成任何一種身體細胞——皮膚、骨骼、肌肉細胞等等。
科學家們還發現，即使是百歲老人的皮膚細胞，也可以被重新恢復到原始的年輕狀態。Izpisúa Belmonte 表示，所有的甲基化標記，即那些表觀遺傳開關，都被抹去之後，你又重生了。
對於許多科學家們來說，山中伸彌的發現，為製造用於新型移植治療的替代組織提供了希望。在日本，研究人員已經對一名 80 多歲的日本婦女的體細胞進行重新編程。研究人員從她的細胞中提取樣本，用體細胞重編程技術將它們恢復到胚胎干細胞狀態，然後誘導它們變成視網膜細胞。2014 年，這名婦女成為第一個接受這種實驗室製造的組織移植的人。雖然這並沒有使她的視力變得更敏銳，但據報告她的視力確實變得“更明亮”，視力也不再惡化。
一個裝有染色液的容器，用於組織研究
不過，在此之前，西班牙國家癌症研究中心 (Spanish National Cancer Research Centre) 的研究人員通過研究那些基因組中含有額外山中因子拷貝的老鼠，已經把這項技術推向了一個新的方向。
他們證明細胞重編程實際上可以發生在成年動物體內，而不僅僅是在實驗室的培養皿中。實驗提出了一種全新的醫學形式，即使一個人的整個身體恢復活力，重返青春。
但這也凸顯了其中的危險。清除過多的甲基化標記和表觀基因組的其他足跡，“你的細胞基本上就失去了它們的特性，”索爾克研究所一名與 Izpisúa Belmonte 一起工作的研究員 Pradeep Reddy 說，“你在抹去它們的記憶。”這些被抹去記憶的細胞可以成長為一個成熟的、有功能的細胞，也可以成長為一個沒有能力完成指定任務的細胞，它也可以變成癌細胞。
這就是文章開頭提到 Izpisúa Belmonte 實驗室里看到的小鼠，很容易長出腫瘤的原因。細胞重編程確實在它們的體內發生了，但結果卻也是致命的。
相比之下，在自然界中蠑螈可以自然地重新長出胳膊或尾巴。雖然科學家們至今尚不清楚兩棲動物是如何做到這一點，但有一種理論認為，這是通過表觀遺傳重編程的過程實現的，類似於山中因子的作用，只是作用範圍受到限制。Izpisúa Belmonte 說，對於蠑螈來說，它們的細胞“只是往回走了一點”。
受此啟發，Izpisúa Belmonte 相信，或許有一種方法可以讓小鼠進行低致死劑量的重新編程。
同樣的事情會發生在整個動物身上嗎? 能夠讓人重返青春嗎？
2016 年，研究小組設計了一種方法，可以在患有早衰症的小鼠身上部分重編程細胞。
首先，研究人員對小鼠進行基因改造，使其體內在給予多西環素（doxycycline）的情況下產生山中因子。然後，在 Izpisúa Belmonte 實驗室中，一些小鼠被允許連續飲用含有多西環素的水；而在另一項實驗中小鼠每 7 天只有 2 天允許飲用含有多西環素的水。
“當給予小鼠多西環素時，基因的表達就開始了。一旦移除，基因的表達就會停止。你可以很容易地打開或關閉它。”Reddy 解釋說。
Izpisúa Belmonte 實驗過程中的筆記本和空離心管
結果显示，獲取多西環素最多的老鼠，很快就死了。但是，飲用有限劑量水的老鼠沒有發生腫瘤，相反，他們變得更加強壯，腎臟和脾臟工作得更好，心臟跳動得更厲害。 總體而言，接受治療的小鼠壽命比同窩出生的對照同伴長 30%。“這就是好處，”Izpisúa Belmonte 說，“我們沒有殺死小鼠，我們沒有讓小鼠產生腫瘤，我們讓小鼠重返青春。”
二、青春之泉
當 Izpisúa Belmonte 在 Cell 雜誌上將他的成果發表，描述這些恢復了青春活力的小鼠時，一些人覺得這就像是佛羅里達的發現者、西班牙探險家 Ponce de Leon 終於發現了苦苦尋找的“青春之泉”。
追求類似衰老逆轉技術的 AgeX 首席執行官 Michael West 表示，“我認為，Izpisúa Belmonte 的論文喚醒了很多人。突然間，衰老領域的研究者都說，‘哦，天哪，這可能對人體有效’。
” 對於 Michael West 而言，這項技術為人類提供了一種前景，就像蠑螈一樣，人類可以再生組織或受損的器官。“當我們剛剛形成的時候，我們也有這種能力，所以如果我們能夠重新喚醒這種能力……哇哦！”
但是對於其他人來說，逆轉衰老的證據顯然還處於萌芽階段。紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫學院遺傳學系主任 Jan Vijg 說，衰老是由“數百個不同的過程”組成的，簡單的解決方案是不可能實現逆轉衰老的。他認為，從理論上講，科學可以“創造出強大到可以凌駕於其他所有過程之上的過程”。但他補充說，“我們現在還不知道。”
Izpisúa Belmonte 在工作
一個更深層次的疑問是，Izpisúa Belmonte 在他的實驗室里逆轉的表觀遺傳變化，究竟是衰老的真正原因，還是僅僅是衰老的一種跡象——就好比老化皮膚上的皺紋。如果是後者話，Izpisúa Belmonte 的治療可能就像祛除皺紋一樣，純粹是一種美容效果。
“我們沒有辦法知道，也沒有證據表明 DNA 甲基化導致這些細胞衰老。”愛因斯坦醫學院的 John Greally 教授說，“如果我改變那些 DNA 甲基化，我就會影響衰老，而放眼望去，到處都是危險信號。”
此外，還有一個基本問題籠罩在 Izpisúa Belmonte 的研究結果上，雖然他成功地讓患有早衰症的小鼠恢復了活力，但他還沒有在正常的老年動物身上做到這一點。
早衰症是一種由單個 DNA 突變引起的疾病。斯坦福干細胞生物學和再生醫學研究所 (Stanford Institute for Stem Cell Biology and Medicine) 助理教授 Vittorio Sebastiano 表示，自然衰老要複雜得多。這種恢復活力的技術在自然衰老的動物和人類細胞中有效嗎? 起碼到目前為止，Izpisúa Belmonte 的研究沒有回答這個關鍵問題。
而 Izpisúa Belmonte 的團隊也正在努力回答這個問題，恢復正常衰老小鼠活力的實驗正在進行中。由於正常的小鼠可以活兩年半，而早衰症的老鼠可以活三個月，所以收集證據需要更長的時間。“如果我們必須修改任何實驗條件，”Reddy 說，“那麼整個實驗周期將不得不重複。”
三、編輯年齡
這麼看來，即使重返青春真的能夠實現的話，也還很遙遠。但是，針對某些衰老疾病的更有限抗衰老版本，可能在幾年內就會問世。
如果將山中因子比作一把散彈槍，可以清除所有與衰老相關的表觀遺傳標記，那麼索爾克研究所和其它實驗室目前正在開發的技術更像是狙擊步槍，其目標是讓研究人員能夠關閉導致某種疾病的特定基因，或者開啟另一種能夠緩解疾病的基因。
Izpisúa Belmonte 實驗室的 Hsin-Kai Liao 和 Fumiyuki Hatanaka 花了四年時間，改造了十分火熱的 DNA 編輯系統 CRISPR-Cas9，使其成為一個控制旋鈕。
最初的 CRISPR 基因編輯系統，可以讓研究人員消除不需要的基因，而經過改造的 CRISPR 工具可以在保持基因序列不變的情況下，讓一個基因開啟或是關閉。
Izpisúa Belmonte 在索爾克研究所的實驗室
該實驗室已經在患有肌營養不良的小鼠身上測試了這種工具，這種老鼠缺乏維持肌肉健康的關鍵基因。使用表觀基因組編輯器，研究人員增加了另一種發揮替代作用的基因的表達。Liao 回憶說，接受治療的小鼠在肌肉測試中表現得更好，它們的肌肉“變得更大了。”
這類研究的另一個成果來自加州大學歐文分校，在 Nature Communications 發表相關成果的研究人員 Marcelo Wood 聲稱，在一項測試中，激活衰老小鼠的一個基因可以提高它們的記憶力。“我們恢復了這些動物的長期記憶功能。”在相關表觀遺傳印記被移除后，與記憶有關的基因大量表達。
同樣，杜克大學的研究人員也開發了一種表觀遺傳編輯技術（尚未在動物身上進行測試），以降低帕金森病相關基因的表達。杜克大學的另一個研究小組試圖通過關閉調節膽固醇的基因，降低老鼠體內膽固醇的水平。Izpisúa Belmonte 實驗室對肌肉營養不良的實驗，以及致力於逆轉糖尿病、腎病和骨軟骨喪失的實驗，都使用了類似的方法。
對這些技術的首次人體測試很可能在未來幾年內進行。目前，追趕這項技術的兩家公司是 AgeX 和 Turn Biotechnologies，後者是斯坦福大學的 Sebastiano 聯合創辦的創業公司。AgeX 公司首席執行官 West 表示，AgeX 正着眼於心臟組織。而據 Sebastiano 表示，Turn 將首先尋求獲得監管機構的批准，以測試骨關節炎和與衰老相關的肌肉萎縮的治療方法。
與此同時，由索爾克前研究員 Ilir Dubova 創辦的生物技術公司 GenuCure 正在籌集資金，以實現軟骨再生的想法。Dubova 表示，該公司有一種“雞尾酒”療法，它將被注射到患有骨關節炎的人的膝關節囊，一年一兩次。這樣的治療可以取代昂貴的膝關節置換手術。
Dubova 說，“在注射后，由於衰老而沉默的基因會被激活，多虧了我們魔法般的技術，組織開始再生過程。我認為倒撥時鐘是一種恰當的解釋方式。”
編輯：王新凱
原文：
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